大环骨架具有特殊的理化性质，不仅可提高化合物的活性和类药性，还能作用于难以成药的靶标，突破Lipinski规则。因此，在药物设计中引入大环骨架是一种提高化合物成药性的有效策略。近年来，这一领域也越来越受到药物化学家的青睐，特别是近十年来，FDA批准的大环药物中，经合理药物设计的大环药物明显增加。
大环化合物的结构不同于通常意义上的大分子药物，也与传统的小分子药物有别。因此，它具有特殊的理化和生物学性质，主要表现在改善药物亲和力、提高选择性、提高代谢稳定性和细胞渗透性。正是这些优越性，极大的推动了大环化策略在药物设计中的应用，使得该技术具有广阔的应用前景。原则上，任何化合物都可以进行大环化，但基于药物分子与靶标蛋白结合的三维结构信息进行大环药物分子的设计更为合理。
01大环化提高药物亲和力
百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb,BMS）在设计factorXIa抑制剂时，前期获得的具有可逆抑制factorXIa活性的苯基咪唑类化合物1为苗头化合物，在研究其与factorXIa共晶结构时发现，P1结合域的苯基与P2结合域的苯基在空间上接近，可以通过一个有利的几何构型连接形成大环。于是，BMS采取环化策略将P1区域与P2区域以脂肪（醚）链连接，得到具有一定活性的化合物2。对化合物2与factorXIa的共晶结构进行分析，发现烷基链与靶标蛋白41位亮氨酸的羰基空间接近，因此引入酰胺基团得到化合物3，希望能增强与羰基的氢键作用。化合物3与factorXIa的共晶结构表明，大环侧链酰胺上的氢原子能与41位亮氨酸的羰基形成氢键相互作用，特别是大环结构形成的构象对此氢键作用至关重要。化合物3的Ki值达到0.16nmol·L-1，比非环状化合物4的活性提高了近倍。但化合物3仍存在口服生物利用度低的缺点（生物利用度仅1%）。近期，百时美施贵宝公司又针对类药性质进一步改造，获得了两类口服有效的factorXIa抑制剂化合物5和6。
02大环化改善药物渗透性
有研究者分析20种能够口服的大环药物，发现它们存在一种“变色龙效应”，即可以根据环境的极性调整自身极性。当遇到非极性环境时，可以掩埋和屏蔽部分极性基团，降低极性表面积，反之亦然。因此，利用大环策略可以提高化合物的渗透性。
环孢菌素A是一种免疫抑制剂，体外测定的透膜速率为2.5×10-7cm·s-1，远低于正常药物的透膜速率10-5cm·s-1，但它依然能够透过细胞膜。核磁共振研究表明，它在水和有机介质中采用了不同的构象。当环孢菌素A从亲水环境向疏水环境转变时，可以利用分子内氢键网络改变分子的形状，进而使其透过细胞膜。这种机制广泛的出现于大环化合物中，特别是天然环肽类分子。
天然的环肽分子为大环药物的设计提供了丰富的资源和独特的模板。通过引入杂环氨基、酰胺甲基化、疏水性屏蔽等方式形成分子内氢键，可以减少化合物与水之间的氢键作用，提高渗透性。六亮氨酸环肽就是一个代表性例子，疏水侧链氨基酸可以屏蔽极性酰胺的溶剂化，从而可以经口吸收。因此，尽管六亮氨酸环肽不符合Lipinski规则（分子量为、氢键供体数目为6、氢键受体数目为12、cLogP为9.1），但它仍然具有一定的口服生物利用度（F=17%）。
03大环化增强药物稳定性
环肽化合物因为位阻和酶作用位点被包埋等因素，可以改善线性肽的稳定性。神经降压素是从牛下丘脑提取液中分离得到的十三肽，有很强的镇痛作用。药理研究表明，其末端由六个氨基酸残基组成的短肽能完全维持它的活性。作为一个短肽，神经降压素无法口服，且体内半衰期小于5min。将其9位精氨酸替换成赖氨酸后，再通过大环化策略用烷基链替代不稳定的8位精氨酸，获得大环化合物7，其血浆半衰期由3min提高到12h，稳定性显著提升。
Oprozomib是一种蛋白酶体抑制剂，目前正处于I/Ⅱ期临床试验，用于血液恶性肿瘤和实体瘤的治疗。通过对其进行大环化，从而提高其与靶标的亲和力以及代谢稳定性。通过共晶结构的研究发现，O-甲基丝氨酸与噻唑空间相近，且噻唑环与蛋白酶体仅有疏水作用，O-甲基丝氨酸则无直接作用。因此，将这两个结合区域进行大环化，得到化合物8，从晶体结构上看，化合物8基本维持了oprozomib的结合模式，但其稳定性并未得到改善，对成环部位进一步考察，发现末端为含氮的五元杂环时，更有利于稳定。因此，利用吡唑环替换苯环获得化合物9，该化合物活性和稳定性显著提升。
04大环化增强药物稳定性
大环化策略在药物设计中运用不多的一个重要原因，就是大环合成难度大，尤其是关环反应步骤的选择。关环反应经常受到低产率的困扰，往往需要较高的稀释条件才能避免分子间副反应和平衡分子内反应后构象约束所产生的熵损失。从另外一个角度理解，分子最终可以形成有利的构象，其熵的降低是在合成过程中需要付出的代价。为了解决这一难题，药物合成化学家在这一领域付出了极大的努力，在关环策略及方法等方面取得了一定成功。
目前，常见的大环关环方法主要有酰胺化或酯化、Click反应、烯烃复分解、碳氢活化，依次见下图。
05小结
药物靶标的复杂性和多样性要求对其作用的药物分子必须具有结构新颖性和特定的空间构型，然而近年来，药物分子发现方法的发展已进入瓶颈期。因此，大环化策略越来越受到重视，尤其是对一些难成药的靶标蛋白。大环骨架因其独特的空间结构，具有特殊的性质及生物活性，能适用于蛋白-蛋白相互作用、突破Lipinski规则、提高活性、改善类药性等。尽管因合成方法的局限，导致大环结构在药物发展的历史上很长一段时间仅在天然产物中较常见，但随着药物化学、合成化学等学科的不断进步，大环化策略越来越受到药物化学家的青睐，不断地在小分子药物设计上得到应用和创新。同时，多种经合理药物设计的大环药物的成功上市，证明了大环化策略在药物设计中具有可行性。
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